Un estudio encuentra que el cannabidiol (CBD) reduce las convulsiones en muchas formas de epilepsia pediátrica resistentes al tratamiento
Dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU, el nuevo estudio encontró que el CBD bloqueaba las señales transportadas por una molécula llamada lisofosfatidilinositol (LPI). Se cree que la LPI, que se encuentra en las células cerebrales llamadas neuronas, amplifica las señales nerviosas como parte de la función normal, pero puede ser secuestrada por una enfermedad para promover las convulsiones.
Publicado en línea el 13 de febrero en la revista Neurona, este trabajo confirma un hallazgo anterior de que el CBD bloquea la capacidad de la LPI para amplificar las señales nerviosas en una región del cerebro llamada hipocampo. Los hallazgos actuales respaldan por primera vez que LPI también debilita las señales que se oponen a las convulsiones, lo que explica aún más el valor del tratamiento con CBD.
Nuestros resultados profundizan la comprensión de un mecanismo central de inducción de convulsiones, con muchas implicaciones para la búsqueda de nuevos enfoques terapéuticos. Richard W. Tsien, PhD, autor correspondiente, presidente del Departamento de Fisiología y Neurociencia de NYU Langone Health.
“El estudio también aclaró no solo cómo el El CBD contrarresta convulsiones, sino más ampliamente cómo se equilibran los circuitos en el cerebro”, agrega el Dr. Tsien, también director del Instituto de Neurociencia de NYU Langone. "Los desequilibrios relacionados están presentes en el autismo y la esquizofrenia, por lo que el documento puede tener un impacto más amplio".
Un bucle patógeno
Los hallazgos del estudio se basan en cómo cada neurona 'jala' para enviar un impulso eléctrico a lo largo de una extensión de sí misma hasta que alcanza una sinapsis, el espacio que la conecta con la siguiente célula en una vía neuronal. Cuando llega al final de la celda antes de la sinapsis, el impulso desencadena la liberación de compuestos llamados neurotransmisores que cruzan la brecha para afectar a la siguiente celda. Una vez cruzadas, estas señales incitan a la célula a activarse (excitación) o ralentizarse (inhibición). El equilibrio entre los dos es esencial para la función cerebral; demasiada excitación promueve las convulsiones.
El nuevo estudio analizó varios modelos de roedores para explorar los mecanismos detrás de las convulsiones, a menudo midiendo los flujos de corriente eléctrica que transportan información utilizando electrodos de punta fina. Otros experimentos han analizado el efecto de LPI mediante la supresión genética de su principal compañero de señalización o midiendo la liberación de LPI después de las convulsiones.
Las pruebas confirmaron hallazgos previos de que la LPI influye en las señales nerviosas al unirse a una proteína llamada receptor 55 acoplado a G (GPR55) en la superficie celular de las neuronas. Se ha descubierto que esta interacción presináptica LPI-GPR55 provoca la liberación de iones de calcio en la célula, lo que estimula a las células a liberar glutamato, el principal neurotransmisor excitatorio.
Además, cuando LPI activó GPR55 en el otro lado de la sinapsis, debilitó la inhibición, disminuyendo el suministro y la disposición adecuada de las proteínas necesarias para la inhibición. Colectivamente, esto crea un mecanismo doble "peligroso" para aumentar la excitabilidad, explican los autores.
El equipo de investigación descubrió que la ingeniería genética de ratones que carecían de GPR55, o el tratamiento de ratones con CBD derivado de plantas antes de los estímulos inductores de convulsiones, bloqueaba los efectos mediados por LPI en la transmisión sináptica excitatoria y la inhibición. Si bien estudios anteriores han implicado a GPR55 como un objetivo del CBD para la reducción de las convulsiones, el trabajo actual ha propuesto un mecanismo de acción más detallado.
Los autores proponen que el CBD bloquea un "bucle de retroalimentación positiva" en el que las convulsiones aumentan la señalización de LPI-GPR55, lo que probablemente fomenta más convulsiones, lo que a su vez aumenta los niveles de LPI y GPR55. El círculo vicioso propuesto constituye un proceso que podría explicar las crisis epilépticas de repetición, aunque son necesarios futuros estudios para confirmarlo.
Además, el estudio actual se centra en el cannabinoide de origen vegetal CBD, pero los autores señalan que la LPI es parte de una red de señalización que incluye "endocannabinoides" como el 2-araquidonoilglicerol (2-AG), presente de forma natural en los tejidos humanos. Los receptores objetivo LPI y 2-AG que también están regulados por el CBD, pero tienen diferentes acciones en la sinapsis. Mientras que la LPI amplifica las señales eléctricas entrantes, los endocannabinoides como el 2-AG responden al aumento de la actividad cerebral al reducir la liberación de neurotransmisores de las células nerviosas. Curiosamente, LPI y 2-AG pueden convertirse entre sí por la acción de las enzimas.
"Teóricamente, el cerebro podría controlar la actividad cambiando entre LPI pro-excitatorio y las acciones restauradoras de 2-AG", dice el primer autor del estudio, Evan Rosenberg, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Tsien. . “Los diseñadores de fármacos podrían inhibir las enzimas que subyacen en la producción de LPI o promover su conversión a 2-AG, como un enfoque adicional para controlar las convulsiones. La IPL también podría servir como biomarcador de convulsiones o predictor de la respuesta clínica al CBD, que es un área para futuras investigaciones. »
Además del Dr. Tsien y el Dr. Rosenberg, los autores del estudio del Departamento de Neurociencia y Fisiología y el Instituto de Neurociencia de NYU Langone fueron Simon Chamberland, Erica Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Alejandro Salah, Nicolas Chenouard, Simon Sun y György Buzsaki, MD , Doctor. Otros autores contribuyentes de NYU Langone fueron Orrin Devinsky, MD, del Departamento de Neurología, Rebecca Rose de la División de Tecnologías de Investigación Avanzada y Drew R. Jones, PhD, del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular.
