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Cómo los cannabinoides matan el dolor y detienen la inflamación.

Cannabinoides médicos en el dolor crónico: aspectos farmacológicos

Los cannabinoides interactúan con diferentes receptores de cannabinoides en el cuerpo, a veces en tándem, a veces en competencia. Cada activación da una respuesta a la amortiguación de los estímulos dolorosos y reduce la inflamación. Este artículo está dedicado a los especialistas en salud.

El proceso inflamatorio es una respuesta fisiológica a una gran cantidad de estímulos dañinos destinados a restaurar la homeostasis. Muchos fármacos utilizados en farmacoterapia son eficaces para controlar las respuestas inflamatorias. Sin embargo, existe una amplia gama de efectos secundarios atribuidos a los medicamentos antiinflamatorios esteroides y no esteroides (AINE). En este sentido, las hierbas medicinales y sus derivados están ganando adeptos por su eficacia y seguridad, lo que demuestra la importancia de las plantas medicinales, especialmente del género Cannabis y derivados cannabinoides.

En la década de 1940, la química basada en compuestos aislados de la planta (Wollner 1942) produjo nuevas moléculas biológicamente activas (Adams 1948, Ghosh 1940); sin embargo, no fue hasta la década de 1960 que se aisló y caracterizó el componente activo de la marihuana, Δ-tetrahidrocannabinol (THC), una molécula terpenoide (Gaoni y Mechoulam, 1964).

Se utiliza cannabis por siglos en muchas culturas para tratar una amplia variedad de afecciones médicas. Más recientemente, las consideraciones terapéuticas han ido más allá del extracto de plantas para explorar y producir compuestos más refinados farmacológicamente. Los agonistas selectivos de molécula pequeña de CB1 han demostrado ser prometedores terapéuticamente en una amplia gama de trastornos, incluidos el dolor y la inflamación. (Cravatt y Lichtman, 2004)esclerosis múltiple (Pertwee, 2002, Pryce and Baker, 2015) y trastornos neurodegenerativos. (Fernández-Ruiz 2015).

El primer antagonista selectivo del agonista inverso CB1, el rimonabant (SR141716, Acomplia [Sanofi-Aventis]) (Rinaldi-Carmona y otros, 1994), ha sido aprobado por la Agencia Médica Europea como complemento de la dieta y el ejercicio para tratar la obesidad (Janero y Makriyannis, 2009). Se han explorado los antagonistas CB1 como tratamientos potenciales para los trastornos metabólicos asociados con la obesidad (Mazier et al., 2015)enfermedades mentales (Black et al., 2011, Rubino et al., 2015)fibrosis hepática (Mallat et al., 2013) y la nicotinomania (Schindler et al., 2016). Sin embargo, el rimonabant y otros ligandos de su clase no han sido aprobados en los Estados Unidos debido a preocupaciones sobre los efectos secundarios, como aumento de la ansiedad, depresión e ideación suicida.

Educación : Los estudiantes de farmacología deben adquirir una amplia gama de conocimientos, que incluyen fisiología, bioquímica, química, genética, así como farmacología molecular y clínica.

Estructura cristalina de los receptores de cannabinoides humanos CB1 y CB2

Los receptores cannabinoides más conocidos, CB1 y CB2, son proteínas que se incorporan a la membrana de las células. Estas proteínas de superficie se unen luego a otra proteína que determina la dirección de la señalización: activación o inhibición. La señal que se dispara depende de la molécula (por ejemplo, THC, que se activa) que se une al receptor. Sin embargo, existen muchos otros receptores en el cuerpo humano que son activados por cannabinoides.

La principal diferencia entre los dos es su distribución por todo el cuerpo: CB1 está altamente expresado en neuronas en el cerebro (excepto en el centro respiratorio, donde está prácticamente ausente) mientras que CB2 está presente en números 100 veces menores. en el sistema nervioso central y se expresa principalmente en las células inmunitarias, incluidas las del cerebro (llamadas microglia).

Los efectos clásicos en el cerebro de la activación de CB1 son la reducción en la liberación de neurotransmisores. La activación de CB2 atenúa la activación microglial y reduce la inflamación neurológica, y estos son los mecanismos básicos para reducir el dolor (antinocicepción).

La estructura del primer receptor cannabinoide reveló

Tipos de receptores 4

Una característica única de los receptores CB1 y CB2 es su capacidad para "asociarse" con otros neurorreceptores, como dopamina, opioides, orexigen (regulan el apetito) y adenosina. Esta cooperación modifica su neurotransmisión.

En la periferia del cuerpo (fuera del sistema nervioso central), la reducción de la inflamación y el daño neuropático se ha atribuido principalmente a la activación de CB2. Los receptores CB2 se encuentran en los nervios periféricos, así como en las paredes inflamatorias de las articulaciones y la piel. La reducción de la colitis en roedores, por ejemplo, se ha demostrado utilizando CBD actuando por CB2, así como cannabigerol (CBG) actuando por CB2.

El receptor de cannabinoides 1 (CB1) es el objetivo principal del Δ-tetrahidrocannabinol (THC), un químico psicoactivo de Cannabis sativa con muchas aplicaciones terapéuticas y una larga historia de uso recreativo. CB1 es activado por endocannabinoides y es un objetivo terapéutico prometedor para el manejo del dolor, la inflamación, la obesidad y los trastornos por abuso de sustancias.

El acoplamiento molecular predice los modos de unión de CB1 de THC y cannabinoides

Presentamos aquí la estructura cristalina de 2,8 Å de CB1 humano en complejo con AM6538, un antagonista estabilizador, sintetizado y caracterizado por este estudio estructural. La estructura del complejo. CB1-AM6538 Revela las principales características del receptor y las interacciones críticas para la unión del antagonista. Combinada con estudios funcionales y modelos moleculares, esta estructura proporciona una mejor comprensión del modo de unión de los ligandos CB1 naturales, como el THC y los cannabinoides.

Esto nos permite comprender mejor las bases moleculares de las funciones fisiológicas de CB1 y brinda nuevas oportunidades para el desarrollo de productos farmacéuticos de próxima generación dirigidos a CB1.

Se determina la estructura cristalina del CB1 humano en complejo con AM6538.

Muchos estudios han investigado cómo los ligandos que se unen a CB1 pueden actuar como mediadores en la señalización posterior. Aunque la variedad de compuestos con diferentes perfiles farmacológicos ha proporcionado pistas sobre la activación de CB1, los detalles moleculares que definen los modos de unión de ligandos endógenos y exógenos aún se desconocen en gran medida. (Guo et al., 1994, Makriyannis, 2014, Picone et al., 2005). Con el fin de llenar este vacío de comprensión, determinamos la estructura cristalina de CB1 en complejo con un antagonista AM6538 fuertemente unido. Junto con el acoplamiento molecular, la estructura se ha utilizado para dilucidar los modos de unión de un conjunto diverso de agonistas / antagonistas invisibles y agonistas CB1. Los detalles estructurales del receptor de cannabinoides presentados aquí mejoran nuestra comprensión de cómo los ligandos se involucran para modular el sistema cannabinoide y proporcionan un modelo útil para facilitar el diseño de productos farmacéuticos de próxima generación para evitar efectos secundarios no deseados. Los resultados proporcionan información sobre los mecanismos de disociación lenta de los antagonistas, que potencialmente pueden resultar en efectos farmacológicos de acción prolongada.

Síntesis del antagonista estabilizador CB1 AM6538 para estudios estructurales

Uno de los principales factores que facilitan la determinación de la estructura de CB1 (Figura 1) es el uso del antagonista AM6538, cuya síntesis resulta de la modificación estratégica del rimonabant para mejorar su capacidad de estabilizar el complejo ligando-receptor y para promover la formación de cristales CB1. A diferencia del rimonabant, el sustituyente del anillo 5-fenilo se ha modificado para introducir motivos (p. Ej., Unidad de alquino) que podrían promover una mayor afinidad por el receptor CB1. (Tam et al., 2010). El análogo de rimonabant, AM251, (1, Figura 2A) (Lan et al., 1999), un compuesto que se ha utilizado ampliamente como antagonista selectivo de CB1 estándar farmacológico, se ha utilizado como precursor en el proceso sintético de AM6538. La síntesis de AM6538 implica la funcionalización del sustituyente yodo en la posición para del anillo 5-fenilo en AM251 con un sistema de cadena de acetileno compuesto por cuatro carbonos y sustituido en el carbono omega. Para hacer esto, primero apuntamos a los residuos de cisteína en CB1 mediante la introducción de grupos electrofílicos apropiados. (Janero et al., 2015, Li et al., 2005, Mercier et al., 2010, Picone et al., 2005, Szymanski et al., 2011) al cuarto carbono del grupo alquilo, capaz de formar un enlace covalente con el grupo tiol de cisteína. Para AM6538, introdujimos en esta posición un grupo nitrato (ONO2) cuya función era servir como grupo polar, que puede ser desplazado por un nucleófilo apropiado (por ejemplo, tiol) (Pattison y Brown, 1956, Yeates et al. , 1985) en o cerca del dominio de unión o unirse como un grupo intacto para obtener una unión no covalente, casi irreversible por interacción con residuos de aminoácidos que se unen al hidrógeno, así como residuos capaces de efectuar una interacción. π-π En el presente estudio, el análisis de espectrometría de masas de afinidad sugiere que AM6538 reacciona con CB1 como una molécula intacta sin ninguna modificación covalente de los residuos de cisteína relevantes.

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El receptor GPR55 interviene en la respuesta neuroinflamatoria.

Un receptor cannabinoide de tipo no convencional descubierto más recientemente es el GPR55. Al igual que CB1 y CB2, también está unido a una membrana celular y asociado con una proteína efectora dentro de la célula. GPR55 se localiza en el sistema nervioso central y se expresa en el hipotálamo, el tálamo y el mesencéfalo. Modula las respuestas antinociceptivas en animales. La activación de GPR55 puede ser pro o antinociceptiva según el tipo de lesión.

Por ejemplo, la coactivación de CB2 y GPR55 aumenta la actividad microglial y la neuroinflamación, mientras que CB2 solo disminuye estas respuestas. Los efectos antiinflamatorios y analgésicos del CBD se explican por el hecho de que el CBD es un inhibidor (antagonista) de GPR55 durante la activación de CB2.

El efecto del THC es un poco menos claro, ya que algunos estudios han informado un comportamiento agonista y otros ningún efecto sobre el GPR55. Nuestro conocimiento del potencial de GPR55 en aplicaciones terapéuticas se encuentra ciertamente en su infancia y se necesitan más estudios para explorar más a fondo sus efectos.

El receptor PPARg altera la expresión de genes que controlan la inflamación

Otro tipo no convencional de receptor de cannabinoides es PPARg, que funciona en un modo de acción completamente diferente al CB1, CB2 y GPR55. Pertenece a una familia de receptores de hormonas nucleares que, cuando se activan, provocan alteraciones en la expresión génica. A diferencia de los receptores convencionales que están incrustados en la membrana celular y ejercen su acción activando cascadas de señalización dentro de la célula, PPARg afecta directamente la expresión de genes involucrados en la inflamación. Se ha detectado en muchos tipos de tejidos, incluidos la grasa, los músculos, el cerebro y las células inmunitarias. Se ha demostrado que la anandamida endocannabinoide interactúa con PPARg.

Múltiples estudios in vivo han demostrado que el CBD reduce la neuroinflamación en enfermedades como la demencia y la enfermedad de Alzheimer, y se ha sugerido que el mecanismo de acción implica que el CBD actúe como agonista de PPARg. De hecho, cuando el CBD activa PPARg, la expresión de genes involucrados en la inflamación y el estrés oxidativo disminuye, lo que disminuye la muerte de las células neuronales y promueve la neurogénesis en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer.

Además, un estudio reciente ha demostrado que la forma ácida del THC, el ácido tetrahidrocannabinólico (THCa), que se encuentra en la planta cruda, tiene un efecto similar sobre PPARg. Se ha demostrado que el THCa activa PPARg de forma más potente que su homólogo descarboxilado, el THC, que es neuroprotector en ratones. El THCa también mejoró los déficits motores, previno la neurotoxicidad y redujo la neuroinflamación.

TPRV1 puede activarse para producir efectos analgésicos

Los cannabinoides también ejercen su acción sobre el canal iónico TRPV1. Este canal iónico se diferencia de los receptores cannabinoides en que permite el paso de iones específicos (sodio y calcio), que desencadenan una dolorosa sensación de ardor. Los activadores conocidos de TRPV1 incluyen temperatura por encima de 430 ° C (que es un mecanismo protector que hará que busquemos estrategias para enfriarnos), condiciones ácidas (como cuando comemos un pimiento picante) o cuando comemos un compuesto. en wasabi.

Además, se ha demostrado que CB1 está presente al mismo tiempo que TRPV1. Se sabe que los canales iónicos TRPV1 tienen potencial desensibilizante, lo que explica la posibilidad de desarrollar tolerancia a alimentos cada vez más picantes. Una aplicación interesante de la interacción entre cannabis, TRPV1 y capsacina (el compuesto que hace que los chiles picantes) es el síndrome de hiperemesis cannabinoide, que es un trastorno clínico caracterizado por náuseas y vómitos intensos.

La capsaicina tópica se utiliza principalmente para el tratamiento del dolor neuropático, pero también se ha utilizado con éxito en casos de síndrome de hiperemesis cannabinoide. Parece que la capsacina compite con el THC y produce analgesia desensibilizante, lo que resulta en un alivio de los síntomas.

La caracterización completa de la interacción entre TRPV1, capsacina e hiperalgesia aún no está completa, pero de todos modos sería útil, ya que el alivio con capsacina puede ahorrarle a los pacientes exámenes y pruebas de laboratorio innecesarios y el uso potencialmente dañino de medicamentos. opioides.

Algún día, esperamos tener suficiente información sobre la acción de los receptores cannabinoides y la interacción entre cannabinoides, para poder controlar el dolor y la inflamación más específicamente con la ayuda del cannabis.

¿Por qué usar cannabis para aliviar el dolor?

El cannabis con fines médicos se está convirtiendo en uno de los tratamientos alternativos más populares para el tratamiento del dolor crónico. Esto puede variar desde el dolor causado por afecciones como la migraña o la artritis hasta el dolor causado por una lesión.

Los dos tratamientos principales actualmente disponibles para aliviar el dolor incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y medicamentos opioides recetados. Estos analgésicos no son tan seguros como cannabis.

Las drogas opioides son las drogas más adictivas en el mercado y su uso puede ser fatal si son abusadas: en los Estados Unidos, Sesenta personas mueren cada día a partir de después de una sobredosis de opioides.   

¿Qué pasa con los antiinflamatorios no esteroides?

Si bien los AINE generalmente son efectivos para reducir el dolor causado por la inflamación, el uso prolongado conlleva muchos efectos secundarios peligrosos. Éstas incluyen un mayor riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares .

El cannabis tiene menos efectos secundarios y no hay riesgo de intolerancia o sobredosis. Se ha demostrado que el cannabis sativa y sus componentes seguro y efectivo Para el manejo del dolor. 

Con la legalidad de la propagación de la marihuana en los Estados Unidos y otros países, a muchas personas se les ofrece ahora la oportunidad de cambiar de drogas peligrosas y adictivas a una alternativa natural y más segura.

Ya sea que sufra de dolor crónico en los nervios o el cuerpo, o experimente un dolor a corto plazo causado por tensión muscular, dolores de cabeza, dolor de muelas o simplemente dolor en los músculos, el cannabis ofrece una opción. más seguro y quizás más efectivo que lo que se usa generalmente hoy para aliviar el dolor

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Sin embargo, para estos pacientes, así como para los profesionales y clínicos, la pregunta es: ¿Cuál es la mejor marihuana para tratar el dolor? 

¿Deberían los pacientes recurrir a los compuestos singulares presentes en la planta o a la propia planta? Si está utilizando toda la planta, ¿Qué variedades de marihuana son las mejores para aliviar el dolor?

El efecto séquito: ¿espectro completo?

Cuando se compara la medicina occidental con la medicina tradicional en todo el mundo, una de las diferencias más notables es la necesidad en Occidente de determinar una molécula específica responsable del tratamiento de una enfermedad o síntoma. Este punto de vista va en contra de la idea de la medicina holística, donde se toma algo en su totalidad con fines medicinales.

El efecto "séquito" es un nuevo término acuñado para describir la idea de que todos los compuestos presentes en la planta de cannabis funcionan de forma sinérgica, proporcionando juntos más beneficios que los compuestos individuales por sí solos.

La planta de cannabis sativa es uno de los mejores ejemplos de hoy de esta feroz batalla entre la medicina occidental y la medicina tradicional. 

Si vive en un estado donde la marihuana es legal, es posible que haya notado que los productos anunciados son "aislados" o "extractos de plantas enteras". Los defensores de las teorías aislacionistas de la medicina occidental abogarían por los aislados, que son simplemente productos que contienen solo tetrahidrocannabinol (THC). o simplemente cannabidiol (CBD), o mucho menos comúnmente, ninguno de los otros fitocannabinoides individuales.

THC es un phytocannabinoïde psicotrópico que debe su agradecimiento al hecho de que los consumidores producen un efecto "embriagador" cuando fuman. Se encontró que el usuario tenía varios beneficios de la salud.

El CDB es el segundo cannabinoide más conocido en cannabis y, como la mayoría de los otros fitocannabinoides, no es psicotrópico. 

Son los dos cannabinoides más abundantes y mejor estudiados. Muchos estudios publicados han demostrado que estos dos propiedades tenían propiedades analgésicas y aliviadoras en humanos. Si bien pueden ser los más abundantes, el THC y el CBD ciertamente no son los únicos compuestos que se encuentran en el cannabis que se sabe que tienen efectos positivos en la salud humana. 

En cada planta de cannabis, hay una mezcla única de cientos de compuestos vegetales, que consiste en fitocannabinoides, terpenos y flavonoides. La investigación sugiere Que estos compuestos también influyen en nuestra neuroquímica. Juntos pueden trabajar en sinergia, produciendo mejores mejoras en el alivio del dolor de lo que cualquier persona haría por su cuenta. 

Esta investigación respalda la idea de que es mejor usar toda la planta de cannabis, CBD, THC y la mezcla natural de compuestos adicionales. Esta armonía entre los diversos productos químicos vegetales que se encuentran en la marihuana se conoce comúnmente como efecto séquito.

¿Cómo influyen el CBD y el THC en el efecto séquito?

Se ha demostrado que el THC y el CBD funcionan de manera diferente juntos que cuando estaban separados.

Se ha demostrado que el uso conjunto de estos dos compuestos para mitigar los efectos secundarios y mejorar la eficiencia, con CBD más THC mostrando más beneficios para ciertas condiciones que el THC solo. 

Estudios confirmó que el CDB ayuda a combatir algunos de los efectos sedantesemoción ansiedad y latidos cardíacos rápidos asociados con el consumo de THC. También se encontró que la extensión de la vida media El THC podría ser útil, lo que puede ayudar a prolongar los beneficios del alivio del dolor. Esto ha permitido el uso de dosis más altas de THC en ensayos clínicos para el tratamiento del dolor causado por la esclerosis múltiple, el dolor neuropático periférico, el dolor por cáncer refractario y la artritis reumatoide. Se ha observado una mayor eficacia en el tratamiento de este tipo de dolores.  

Usted se estará preguntando qué es la proporción ideal entre CBD y THC?

Cada cepa que puede comprar en una clínica tendrá una etiqueta con contenido de THC y CBD, que puede ser útil para elegir qué cepa elegir para aliviar el dolor.

Ventajas de las altas cepas de CBD para el tratamiento del dolor.

Se ha descubierto que el CBD muestra mejoras en el tratamiento del dolor, ya sea que se use solo o en combinación con THC. Cuando se usa solo, el CBD es mucho mejor que el dolor inflamatorio, como el causado por artritis o lesiones. 

Un estudio en animales sobre el dolor de la artritis mostró que la aplicación tópica de CBD resultó en una reducción de la inflamación y el dolor. Otro estudio en animales ha demostrado que el CBD ayuda a reducir el dolor neuropático al suprimir la inflamación crónica.

El CBD no se une directamente a los receptores que se encuentran en el sistema endocannabinoide, sino que funciona modular los efectos de los endocannabinoides (los cannabinoides que se encuentran naturalmente en nuestro cuerpo), además de actuar como antagonista del receptor CB1. 

El principal mecanismo por el cual se piensa que el CDB ayuda mitigar el dolor es para reducir la inflamación, principalmente bloqueando los mediadores inflamatorios. También se cree que potencia los receptores de glicina, que ayudan a regular el dolor a nivel de la columna vertebral. Esto elimina el dolor neuropático e inflamatoria. 

Ventajas de las altas cepas de THC para el tratamiento del dolor.

El THC se usa clínicamente para tratamiento del dolor y los estudios han demostrado que ayuda a aliviar el dolor central y neuropático. También se utiliza para ayudar a reducir el dolor en pacientes con cáncer, SIDA y fibromialgia , en el que se ha observado resistencia a otros tratamientos para el dolor. 

Le modo de acción El THC es un agonista parcial de los receptores CB1, lo que significa que se unirá a estos receptores, pero no completamente, dando como resultado una variabilidad en los efectos documentados cuando el THC está presente con otros agonistas, antagonistas o ambos. Se ha descubierto que afecta los sistemas serotoninérgico, dopaminérgico y glutamatérgico, una acción que puede contribuir a sus beneficios para aliviar el dolor. Además, se ha demostrado que el THC actúa como como agente antiinflamatorio . 

Evidencia anecdótica

Un encuesta realizada Los pacientes con dolor crónico no canceroso en Canadá encontraron que el 35% de los encuestados informó haber consumido cannabis para aliviar el dolor.

Otra estudiar un reveló que de los casi 3 pacientes que consumían cannabis con fines médicos, el 000% informó que podían reducir su consumo de opioides cuando también consumían marihuana medicinal, la mayoría de ellos 'entre ellos indicando que el alivio que recibieron fue comparable al de otros analgésicos. .

Los estudios y los informes anecdóticos han demostrado que el cannabis es bueno para el dolor. Tanto si le gusta fumar marihuana como si no, hay muchos productos que puede utilizar si vive en un estado donde la hierba es legal.

Algunos productos pueden ayudarte si quieres algo más que la flor:

  • Lociones o cremas 
  • Tintes (frascos cuentagotas con aceites infundidos)
  • Cápsulas o pastillas
  • Comestibles (chocolates, dulces, tés u otros alimentos infundidos) 

Al considerar estos productos, es importante elegir el que sea un Extracto de planta completo (espectro completo). Esto le permite acceder a todo el potencial de la amplia gama de compuestos antiinflamatorios saludables que se encuentran en la planta. 

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Maestro de malezas

El autor Maestro de malezas

Locutor de Weed Media y gerente de comunicaciones especializado en cannabis legal. ¿Sabes lo que dicen? el conocimiento es poder. Comprenda la ciencia detrás de la medicina del cannabis, mientras se mantiene al día con las últimas investigaciones, tratamientos y productos relacionados con la salud. Manténgase al día con las últimas noticias e ideas sobre legalización, leyes, movimientos políticos. Descubra consejos, trucos y guías prácticas de los cultivadores más experimentados del planeta, que incluyen las últimas investigaciones y hallazgos de la comunidad científica sobre las cualidades médicas del cannabis.